Il film segue le avventure di Lilo, una bambina hawaiana orfana, e del suo nuovo "cucciolo" Stitch, che in realtà è un pericoloso esperimento genetico alien. Ambientato sulle splendide isole Hawaii, il film racconta la storia di Lilo, una bambina solitaria che cerca di farsi strada nel mondo con l'aiuto della sorella maggiore Nani. Per farle compagnia, Lilo adotta uno strano cagnolino blu che chiama Stitch. Non sa però che Stitch è fuggito da un lontano pianeta dopo essere stato creato come arma di distruzione di massa. La convivenza darà vita a un'esilarante serie di disastri, ma insegnerà a entrambi il vero significato di ohana (famiglia).